2011년 11/13 미국심장협회 학술대회 보고

지난 11월 13일(일) 미국 올랜도에서 개최된 2011 미국심장협회 학술대회(AHA)의 Late-Breaking Clinical Trials 섹션에서는 리바록사반에 관한 제3상 이중맹검 무작위 배정 비교시험 ‘ATLAS ACS 2-TIMI51’의 결과를 C. Michael Gibson씨가 대표로 발표했다.

시험 결과, 급성관증후군(ACS)의 기왕력이 있는 환자를 대상으로 기존의 항혈소판요법에 추가로 저용량의 리바록사반을 투여하면 심혈관질환 관련 사망, 급성심근경색, 뇌졸중 발생을 16% 억제하는 것으로 나타났다.

그러나 한편으로는 출혈 이벤트 상승은 보였지만 치명적인 출혈성 이벤트는 증가시키지 않는다는 것도 알 수 있었다.

급성관증후군(ACS) 발병 후 퇴원할 때는 75% 이상의 환자에게 아스피린과 클로피도그렐 등의 티에노피리딘(thienopyridine)계 약제 병용을 표준치료로서 실시하고 있지만 이것은 심혈관 이벤트 재발 위험이 높다고 알려져 있다.

그러나 지금까지 실시된 급성관증후군의 2차 예방시험(아스피린에 와파린을 추가로 투여한 시험)에서는 우월성을 보이지 않았다.

또 직접트롬빈억제제 ‘다비가트란’에서는 급성관증후군 환자를 대상으로 용량의존적 출혈이 증가되었다고 보고된 한편 ‘아픽사반’의 급성관증후군 환자를 위한 표준요법에서 추가 투여는 허혈성 이벤트를 감소시키지 않고 출혈성 이벤트를 증가시켰다는 보고된 바 있다.

이러한 가운데 이번 시험은 급성관증후군 환자의 2차 예방에서 표준요법으로 리바록사반 추가 투여에 대한 의의를 검토할 목적으로 실시되었으며 급성관증후군(ST상승형심근경색, 비ST상승형심근경색, 불안정협심증)으로 입원 후 7일 이내에 증상이 안정된 환자 1만 5526명(일본인 400명을 포함한 44개국 766개 시설에서 등록된 피험자)을 대상으로 했다.

진행은 (1)리바록사반 2.5mg 1일 2회 투여군(이하, 저용량군) 5174명 (2) 리바록사반 5mg 1일 2회 투여군(이하, 고용량군) 5176명 (3)위약군 5176명의 3개 그룹으로 나눠 치료효과를 비교했다.

단, 조건으로 아스피린 75~100mg/일을 전원에게 투여하였고 티에노피리딘계 항혈소판제의 병용은 의사의 재량으로 가능케 했다.

또 유효성에 관한 주요평가항목은 심혈관사망+심근경색+뇌졸중(허혈성, 출혈성, 원인불명)을, 안전성에 관해서는 관동맥 바이패스술(CABG)과는 관련이 없는 TIMI출혈기준에 따른 출혈을 검토했다. 추적기간은 평균 13.1개월이었고 최대 31개월까지 추적 조사했다. 이벤트 발생률도 Kaplan-Meier법으로 24개월 시점으로 놓고 2008년 11월~2011년 9월까지 실시했다.

피험자들은 ST상승형심근경색 50.3%, 비ST상승형심근경색 25.6%, 불안정협심증 24.0%이었고 아스피린과 티에노피리딘계 약제를 병용하고 있는 경우가 93%, 병용기간은 평균 13.3개월이었다.

저용량군의 26.9%, 고용량군 29.4%, 위약군 26.4%가 치료를 중단하거나 시험에서 탈락했다.

리바록사반 2년 투여, NNT 56으로
주요평가항목인 유효성에서는 리바록사반 투여군이 8.9%(626명)로 위약군의 10.7%(376명)에 비해 16%나 ACS의 발생 위험률을 유의하게 저하시켰다(HR:0.84 [95%CI:0.74-0.96], p=0.008). 또 NNT(Number needed to treat: 환자 1명의 사망을 줄이기 위해 환자 몇 명의 치료를 필요로 하는지 수치로 나타냄)는 56이었다.

용량을 나누어서 주요평가항목의 발생률을 보아도 고용량군 8.8%(313명), 저용량군 9.1%(313명)로 모두 유의하게 저하되었음을 알 수 있었다(p=0.03, p=0.02). 고용량군에서는 심근경색 발생률이 4.9%(179명)로 위약군의 6.6%(229명)에 비해 감소했지만 심혈관질환 관련 사망 감소율은 고용량군에서 4.0%(132명), 위약군 4.1%(143명)로 유의한 차이는 없었다.

한편, 저용량군에서는 심혈관질환 관련 사망(2.7%:4.1%, p=0.002), 전체사망(2.9%:4.5%, p=0.002)으로 좋은 결과를 나타냈다. 단, 심근경색, 뇌졸중 발생에 대해서는 유의한 차이를 보이지 않았다.

스텐트혈전증 발생률은 리바록사반 투여군이 2.3%(98명)로 위약군의 2.9%(72명)에 비해 유의하게 저하되었다(HR:0.69[0.51-0.93], p=0.008). 그리고 각 그룹 환자의 약 60%에게는 PCI 혹은 CABG가 시행되었다.

반면, 안전성에 관한 주요평가항목에서는 위약군이 0.6%(19명)인데 비해 리바록사반 저용량군은 1.8%(65명, HR:3.46), 고용량군 2.4%(82명, HR:4.47)로 리바록사반 투여군에서 높은 결과가 나왔다(모두 p<0.001).

두개내출혈에 대해서도 위약군이 0.2%(5명)인 반면 리바록사반 저용량군 0.4%(14명), 고용량군 0.7%(18명)로 용량이 증가함에 따라 안전성도 높아졌다(p=0.037, p=0.005).

다만, 치명적인 출혈은 위약군의 0.2%(9명)에 비해 저용량군 0.1%(6명), 고용량군 0.4%(15명)로 유의한 결과를 보이지 않았으며 치명적인 두개내출혈도 마찬가지로 안전성이 유의하게 높아지지 않았다. 그 밖에는 간기능수치의 상승도 보이지 않았다.

이상의 결과를 발표한 Gibson씨는 “리바록사반 2.5mg을 1일 2회 2년간 투여하는 항혈소판요법을 56명에게 실시한 결과 1명의 사망을 예방할 수 있었다”며 치명적인 출혈의 상승이 보이지 않았던 리바록사반 저용량군의 치료효과를 강조했다.

미국과 유럽에서 2011년 내 개발 신청 계획
이번 임상시험의 결과는 ‘The New England Journal of Medicine’에 게재되었으며 리바록사반 제제의 개발을 추진 중인 바이엘 헬스케어와 존슨앤존슨 파마슈티컬 리서치&디벨롭먼트社는 올해 안으로 미국과 유럽에서 승인 신청을 계획하고 있다.

한편 FDA에서는 급성관증후군에 대해 생명을 위협하는 심각한 질환이며 미충족 의료 수요가 있는 영역으로서 우선심사대상으로 지정하고 있어 원칙적으로는 신청으로부터 6개월 이내에 허가해야 한다. 일본에서의 신청 시기는 아직 미정인 상태이다.


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