제49회 일본암치료학회 심포지엄서 6가지 제제 특징 발표

암치료제의 개발은 현재 분자표적치료제를 중심으로 눈부신 속도의 발전을 거듭하고 있다. 외국과 비교해 일본은 신약승인허가지연 문제가 있지만 최근에는 의사나 제약회사, 후생성이 제각기 총력을 다해 조금씩 해결해 나가고 있다.

지난 10월 27~29일 3일간 나고야시에서 개최된 제49회 일본암치료학회 학술대회 특별 심포지엄에서는 현재 일본에서 임상시험 단계에 있는 주목할 만한 6개의 분자표적치료제에 대해 다루어졌다(표).

6가지 분자표적치료제

성분명	작용기전	일본 국내 개발 상황	외국의 주요 개발 상황
nimotuzumab	항EGFR모노클로날항체	제2상 임상시험	승인(국소진행두경부암, 신경교종, 국소진행식도암)
ramucirumab	항VEGFR2모노클로날항체	제3상(간암, 위암, 대장암)	제3상(전이성유방암, 위식도접합부암, 간암, 위암, 절제불능대장암, 비소세포폐암)
perutuzumab	항HER2모노클로날항체	제3상(전이성유방암)	제3상(전이성 유방암)
tivantinib(ARQ197)	c-Met저해제	제3상(비소세포폐암)	제3상(비소세포폐암)
crizotinib	ALK, c-Met저해제	제3상(ALK융합유전자양성의 비소세포폐암)	승인(ALK양성 비소세포폐암)
BIBF1120	멀티키나제 저해제(VEGFR1/2/3, FGFR1/2/3, PDGFRα/β)	제1상(난소암), 제1/2상(비소세포폐암)	제1/2상(절제불능대장암, 난소암, 비소세포폐암), 제3상(비소세포폐암, 난소암)

모노클로날항체
nimotuzumab 피부독성 거의 없이 EGFR 고발현 환자에 기대
종양의 증식에 관여하는 주요 수용체와 리간드(ligand)로서 상피성장인자수용체(EGFR), EGFR의 2형인 HER2, 혈관내피세포증식인자(VEGF) 등이 있다.

항EGFR모노클로날항체 ‘nimotuzumab’은 현재 미국과 유럽을 제외한 20개국에서 두경부암이나 신경교종 등을 적응증으로 승인받았다.

다이이찌산쿄의 한 관계자는 지금까지 외국 임상시험 결과에 따르면 “nimotuzumab은 기타 항EGFR항체와는 EGFR로의 결합양식이 다르며 EGFR의 고발현세포에 선택적으로 결합된다”고 소개했다.

또 일본 국내 제1, 2상 임상시험에서도 피부독성을 거의 보이지 않았기 때문에 EGFR고발현환자에서 높은 효과와 안전성이 기대된다고 말했다.

ramucirumab 안전성이 뛰어난 완전한 사람형 IgG1모노클로날항체
VEGF는 2종류의 수용체 VEGFR1과 VEGFR2를 매개해서 혈관신생신호를 전달하지만 이 중에서도 특히 VEGFR2가 종양에서의 혈관신생에 주도적인 역할을 한다고 보고 있다.

일본 일라이 릴리의 한 관계자는 전임상모델에서 VEGFR2에 특이적으로 결합하는 ramucirumab을 사용한 결과, 다양한 암의 종양에서 혈관신생은 물론 종양증식을 억제했다. 또 이것은 완전한 사람형 IgG1모노클로날항체이기 때문에 안전성 면에서도 뛰어난 암치료제가 될 가능성이 있다고 설명했다.

perutuzumab　트라스트주맙과는 다른 HER2도메인에 결합
HER2양성의 유방암에서는 HER2의 억제가 유효하고 이미 트라스트주맙(항HER2모노클로날항체)과 라파티닙(EGFR，HER2저해제)이 수술 후 보조요법 또는 진행·재발유방암의 표적치료로서 사용되고 있다.

그러나 재발유방암에서는 이 2가지 제제에 저항성을 나타내는 증례도 있기 때문에 pertuzumab이 새로운 분자표적치료제로서 현재 개발되고 있다.

아이치현암센터 중앙병원 유선과의 한 관계자는 “pertuzumab이 결합하는 수용체 도메인은 트라스트주맙과는 다르다”라고 보고한 뒤 트라스트주맙과의 병용을 기본으로 하는 HER2양성재발유방암의 1차 치료에 유효할 것이라고 말했다.

경구 키나제 억제제
tivantinib 권장용량을 poor metabolizer，extensive metabolizer별로 검토
또 국내에서 개발 중인 경구 키나제 억제제 중에는 ARQ197(tivantinib)，crizotinib，BIBF1120이 소개되었다.

c-Met 수용체는 간세포증식인자 수용체(HGFR)라고도 불리며 많은 암의 종양에서 혈관신생이나 전이에 관여한다고 알려져 있다. ARQ197는 c-Met 수용체의 타이로신 키나제를 저해하는 작용이 있고 이 제제의 주요 대사효소인 시토크롬P450(CYP)2C19에는 유전자다형의 인종 차이가 있어 백인에서는 poor metabolizer(PM)가 수%이었던 반면 아시아인에서는 약 20%였다.

시즈오카현 시즈오카암센터 호흡기내과 부장은 일본에서는 extensive metabolizer(EM)과 PM 각각의 권장량을 결정하는 제1상 임상시험을 실시한 결과, EM의 권장량은 외국과 같은 360mg(2회/일)이었지만 PM에서는 240mg(2회/일)이었다고 소개했다.

향후 일본을 포함한 아시아지역에서 비소세포폐암을 대상으로 하고 투여량을 PM과 EM을 다르게 설정한 제3상 시험을 실시할 예정이다.

crizotinib　EML4-ALK양성의 비소세포폐암에서 높은 유효성 나타내
현재 비소세포폐암에서 가장 기대되는 치료제 중 하나가 바로 crizotinib이다. 이 약의 개발은 2007년 일본에서 비소세포폐암의 새로운 표적으로서 ※EML4-ALK의 존재가 보고되면서 시작되었다.

효고현암센터 호흡기내과 부장은 외국의 임상시험을 정리해 crizotinib이 EML4-ALK양성의 비소세포폐암에서 높은 유효성을 나타냈다고 보고했다. 그러나 핵심이 되는 EML4-ALK검사법의 표준화 등 몇 가지 해결해야 될 과제를 지적받았다.

BIBF1120 비소세포폐암과 난소암을 중심으로 임상개발 중인 멀티키나제 저해제
멀티키나제 저해제 BIBF1120은 VEGFR1/2/3, 섬유아세포증식인자 수용체(FGFR) 1/3, 혈소판유래증식인자(PDGFR) α/β 등을 표적으로 삼는다.

긴키대학 종양내과학 나카가와 카즈히코 교수는 국내 제1상 시험의 바이오마커 분석에서 ‘CD133＋/CD177?의 혈관내피전구세포(CEP)의 변화가 새로운 바이오마커가 될 것이라는 가능성을 시사했다’고 보고했다.

또 외국의 임상시험 결과를 토대로 BIBF1120에서는 간기능장애가 보이지만 그 밖의 다른 부작용은 약하기 때문에 다른 암치료제와의 병용효과가 기대된다고 설명했다.

현재 비소세포폐암과 난소암을 중심으로 임상개발이 한창 진행 중이다.

※ EML4-ALK: 수용체형 타이로신키나제(ALK)유전자의 효소 활성영역이 염색체 전좌에 따라 극소관회합단백(EML4)유전자의 아미노 말단의 약 절반과 융합한 융합키나제.