불면증 치료와 약물요법 전망

불면증 치료와 약물요법 전망
정신생리성 불면증(PPI)이 가장 많아

   하시즈메 유우지(일본 구루메대학 의약부 신경정신의학 강사)

수면제 치료의 변천
불면증은 입면곤란(入眠困難) 숙면장애 중도각성과 조조각성 등 수면의 질적 저하와 함께 주간(晝間) 권태감, 업무와 학습 활동의 집중력 저하, 그리고 인지 기능의 저하 등을 초래한다. 수면장애 국제분류 제2판 -진단코드 안내(ICSD-2)에서는 불면증을 [별표1]처럼 분류하고 있다.(미국 수면의학회: 수면장애 국제분류 제2판 진단과 코드 안내).

생리적 각성에는 독립된 장애로서 정동반응(情動反應)이 수반된다. 각성(覺醒)에는 지나친 긴장이 반영되며 실제로는 ‘조급함’이라는 정신적 각성이 바닥에 깔려 있다. 이와 같은 연상 내적 인지(聯想內的認知)와 외적 자극에 반응해서 학습이 이루어진다. 이렇게 학습된 연상은 당사자가 잠을 청하면 청할수록 흥분돼 잠을 못 이루는 것이 특징이다.

그런데 2012년 4월에 일본에서 ‘에스조비크론’(에자이, 상품명 루네스타정 1mg, 2mg, 3mg)이 출시됐다. 그리고 종전의 수면제와는 작용 메커니즘이 다르고 시교차상핵(視交叉上核)에 존재하는 메라토닌 수용체에 작용하는 메라토닌 작동약인 ‘라멜테온’(다케다약품공업)도 2년 전에 발매돼 수면제에 대한 사고방식도 달라지고 있다. 앞으로의 새로운 수면제에 의한 치료와 장래 수면제에 의한 치료전망에 대해서 살펴본다.

불면증 빈도와 치료 대처법
일본인의 경우 5명 가운데 1명이 불면을 호소한다고 조사보고 되었다. 도이(Doi) 등 연구팀은 성인 남성의 17.3%, 성인 여성의 21.5%에서 불면증이 진단됐다고 보고했다. 그리고 고령자일수록 불면증의 발증 빈도가 높아진다. 특히 80세 고령층에서는 불면증이 각 연령층 가운데 가장 높아서 남성 30.5%, 여성 40.3% 라는 높은 유병률을 나타낸다.

수면증의 발증 빈도와 마찬가지로 수면제의 상용율도 80세 연령층에서 남성 10.2%, 여성 21.8%로 나타나 각 연령층 가운데 최고 수준이었다.

미국의 PPI 유병율은 성인은 1~10%로 집계 됐으나 고령자에서는 25%로 증가되는 것으로 보고되었다. 일본에서는 아직도 수면제에 대한 이미지가 좋지 못하며 그 의존성과 내성, 일단 쓰기 시작하면 계속하지 않는 경우 잠을 잘 수 없게 된다는 등의 편견이 지금도 널리 깔려 있다.

불면에 대한 대처법으로는 알코올을 섭취하는 비율이 일반인구의 30%를 나타냈다. 이런 일본의 수치는 여러 외국과 비교해 상대적으로 높은 편이다.(Saldatos CR et al. How do individuals sleep around the world? Results from a single-day survey in ten countries 2005: Sleep Med 6:5~135)

최근에는 데펜히드라민(dephenhydrmine)등 H1 수용체가 억제약인 일반약(OTC약) 수면제가 수 종류가 시판되면서 간편히 입수할 수 있게 됐다. 이 때문에 OTC약을 사용하는 경우도 있다. H1 수용체 억제약인 ‘데펜히드라민’은 소실반감시간이 5~11시간, Tmax는 2~2.5시간 인 것으로 알려졌다.

항(抗)히스타민 작용과 이세틸콜린 무스카린 수용체에 대해 길항적으로 작용한다. 이 때문에 부작용으로서 구갈증, 변비, 시력장애, 기타 인지기능 저하와 진정 상태 발현 등이 일어난다. 현재 일본에서 처방되는 수면제로서는 벤조디아제핀계, 비(非)벤조디아제핀계, 메라토닌 작동약에 대해서 자세히 살펴본다.

1. 벤조디아제핀계
벤조디아제핀계(BZ계) 약물의 기본 구조는 다양한 위치에서 치환기(置換基)를 바꿔줌으로써 그 진정작용, 수면작용, 근이완작용, 항(抗)경련작용 등이 증강 또는 감약되는 양적변화가 생긴다는 특징을 지녔다.

이와 같은 작용메커니즘은 억제성신경 전달물질(GABA(r-aminobutyric acid,r-아노미 낙산:)의 작용을 증강시켜 세포내 에로의 Cl 이온의 유입을 촉진해 세포의 흥분을 일어나기 어렵게 만드는 것으로 간주되고 있다. GABA 수용체에는 GABAa 수용체, GABAb 수용체, 수용체 그리고 GABAc 수용체 등 3종류가 있는 것으로 밝혀졌다.

특히 GABAa 수용체에는 GABA(감마-아미노낙산)과 BZ(벤조디아제핀)계 쌍방에 결합하는 GABAa/benzodiazepine 리셉터복합체라는 부위가 존재한다. GABAa 수용체는 2개의 알파  브유니트, 2개의 베타 서브유니트 그리고 1개의 감마 서브유니트 등 모두 5개의 서브유니트에 의해 구성되는 5량체(量?)이다.

GABAa 수용체 서브유니트에는 아미노산 배열의 차이 때문에 현재 19종류가 존재하는 것으로 확인 되었다. 이들이 짝짓기에 의해서 수종류의 수용체(리셉터)가 존재한다.
한편 지금은 거의 사용되지 않는 바르비투레이트계(系) 수면제는 저용량 투여때 GABA 수용체에 작용해 BZ계 약제와 비슷한 작용을 하지만 이것이 고용량으로 증가되면 GABA계를 개재시키지 않고 직접 Cl-이온 채널에 작용해서 그 개구시간(開口時間)을 연장시키기 때문에 대량 사용 시에는 호흡억제 등 안전성에 문제를 야기한다.

BZ(benzodiazepine)계는 그 손실반감기에 따라서 초(超)단시간 작용형, 단시간 작용형, 중간 작용형, 장시간 작용형으로 분류된다. (표2)BZ계 선택에 관해서는 입면장애, 중도각성, 조기각성, 숙면장애 등의 불면증 타입, 질환, 연령 등을 고려해 적절히 사용구별 할 필요가 있다.

2. 비(非) 벤조디아제핀계
①에스조피클론(eszopiclone)
에스조피클론은 라세미체(?)인 zopiclone을 광학분할해서 얻는 S체이며 GABAa 수동체 작동약이다. 에스조피클론은 라세미체인 zopiclone과 마찬가지로 중추신경계의 GABAa 수용체복합체의 벤조디아제핀 결합부위 또는 그 근방과 결합해서 GABA에 의해 유발되는 클로라이드이온의 세포내 유입을 촉진한다는 작용기전에 따라 약리작용을 발휘하는 것으로 생각된다.

앞서 설명했듯이 GABAa 수용체는 5개의 서브유니트로 구성되는 5량체(量?)인데, 그중의 알파 서브유니트는 α1에서 α6까지의 서브유니트로 분류된다. 알파1은 진정작용, 기억, 학습 및 경련 감수성에 관여하고 α2와 α3은 수면, 뇌파, 불안감 및 근긴장(筋緊張)에 관여하는 것으로 시사되고 있다.

에스조피클론은 α1에 대해서 높은 결합친화성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 에스조피클론의 작용을 건강한 성인에 대해서 살펴본 연구결과, 에스조피클론 1mg, 2mg, 3mg 투여군에서 수면 시와 중도각성회수에 관해 플라시보(placebo)군과 비교해 유의적(有意的)인 개선 효과가 인정됐다.

에스조피클론은 경구투여 후 신속히 흡수되었다. 건강한 성인에서 최고혈중농도 도달시간(Tmax)은 약 1시간. 혈중소실반감시간은 6~7시간이다.
투여 다음날의 잔류 효과에 관해서도 건강한 성인을 대상으로 운전 기능(브레이크 반응시간 등)과 인지 기능에 끼치는 잔류 효과에 대해 플라시보군과의 비교 연구가 이루어졌다. 플라시보군에 대해서는 유의차가 없고 인지 기능에도 영향이 없는 것으로 나타났다. 또한 초단시간 작용형의 수면제에서 흔히 나타나는 전향성건망(前向性健忘)에 관해서는 보고가 없었다.

②졸피뎀(zolpidem)
졸피뎀(zolpidem, (2:1-a) N, N-6-trimethyl-2-(4-methyl-phenyl)imidazo [1,2-a]pyridine-3-acetamide Artatr))은 이미다조피리인 유도체이며 비(非)BZ계의 구조를 지녔다.

이 때문에 수면진정 효과, 건망작용이 강하며 BZ계 유도체에 비해서 항(抗)불안작용, 항(抗)경련작용, 근이만작용 등은 약하다는 특징을 지녔다.
BZ계 유도체는 벤젠환, 디아제핀환, 아릴환으로 구성된다. 졸비뎀은 앞서 언급했듯이 알파(α)서브유니트의 진정, 학습, 기억작용에 관여하는 α1에 대해 강력한 친화성을 지닌다. 트리아졸람과 폴니트라제팜 등의 BZ계 유도체는 얕은 수면을 증가시키는데 반해 졸피뎀은 깊은 수면을 증가시킨다는 특징을 가진 것으로 알려졌다.

불면증에 대해서도 종래의 BZ계 유도체는 수면단계2가 증가된데 반해 졸피뎀은 수면단계3과 4가 증가했다고 보고됐다. 그리고 졸피뎀은 방추파(紡錐波)의 frequency range를 높여 렘수면(REM sleep) 출현율을 저하시킨다는 보고가 있다. 또한 α1 선택성에 의해서 BZ계에서 볼 수 있는 것과 같은 항(抗) 불안작용과 항(抗)경련작용을 볼 수 없다.

한편, 종래의 BZ계 유도체에서는 인지기능에 대한 영향, 반도성불면(反跳性不眠), 용량의존이나 내성문제, 근이완작용에 의한 전도와 골절, 호흡억제 작용과 알코올 상호작용 등의 문제점이 발견됐다. BZ계인 트리아조람(triazolam)은 복약 다음날의 잔류 효과와 복약 후 새벽의 건망증 등을 나타냈지만 졸피뎀은 복약 후 조기에 기억 학습 기능 등의 현저히 저하되는 부작용이 발현되는 수가 있지만 새벽 건망증이나 잔류효과는 볼 수 없었다고 보고되었다.

3. 멜라토닌 수용체 작동약
멜라토닌은 1958년 예일대학의 러너(Lerner) 등 연구팀에 의해서 발견됐다.
멜라토닌은 송과체(松果?)로부터 분비되며 주간에는 소량이고 야간에는 다량이다. 그 분비는 뇌의 시상하부(視床下部)에 존재하는 시교차상핵(視交叉上核)에 의해서 조절된다. 멜라토닌은 수면각성리듬, 체온리듬 등과 비슷하게 일정한 시간적(위상) 관계가 확립되어있다. 야간의 수면과 일치되어 체온저하가 생겨 멜라토닌분비 상승이 일어난다.

사람의 수면과의 관련성을 보면 멜라토닌 산생은 야간수면과 같은 시간대에 일어나며 야간의 내인성(內因性) 멜라토닌 분비증가는 야간의 졸리움 시작과 수면경향 현상과 일치된다. 또한 멜라토닌 혈중농도가 높아지는 동시에 MT1 수용체를 개재시켜 시교차상핵의 신경활동이 급속하게 억제되는 결과 생리적인 졸리움이 생기는 것으로 간주되고 있다.

멜라토닌 수용체는 두보코비치(Dubocovich) 등 연구팀에 의해서 세 가지로 분류됐다.
MT1 수용체는 주로 시교차상핵에 존재하며 MT2 수용체는 망막과 시교차상핵에 분포한다. MT3 수용체는 뇌 이외에도 간장, 심장, 신장 등 여러 장기에 분포하고 있다. 라멜테온(Ramelteon, TAK-375)은 주로 시교차상핵에 존재하는 멜라토닌 수용체(MT1/MT2 수용체)에 애고니스트로 작용해서 cyclic-AMP 산생계를 억제해 수면유발 작용을 나타내는 약물이다.

107예의 원발성불면증이라고 진단된 환자를 대상으로 라멘테온 4,8,16 및 36mg 투여와 이중맹검시험(二重盲檢試驗)을 실시한 결과 4,8,16,36mg 투여군이 모두 플라시보 투여군에 비해서 유의적인 수면잠시(睡眠潛時)의 단축을 나타냈다.(Roth T. Ramelton(TAK-375). A selective MT1/MT2-receptor agonist, reduces latency to persistent sleep in model of transient insomnia related to a novel sleep environment. sleep 2005:283:303-307)

또한 기억 운동계에 영향을 주지 않으며 투여중지에 의한 반도성불면도 출현하지 않는다고 보고됐다. 입면 곤란한 불면증 환자에게 쓰이는 경우가 많으며 수면 시 무호흡증후군의 무호흡 저환기 지수에도 영향을 끼치지 않으므로써 수면 시 무호흡증후군에 대해서도 안전하게 처방 할 수 있다.

4. 항울증약의 수면제 효과
2002년도에 불면증 치료차 미국에서 가장 많이 사용된 약제의 상대적 처방빈도에서 트라조돈(Trazodone)이 졸피뎀(Zolpidem)보다 많이 처방됐고, 처방건수도 최고였다.
트라조돈 이외에도 Amitrityline, Mirtazapine, Doxepine 등이 불면증 치료제로 높은 빈도를 자랑했다. 특히 염산트라조돈은 파록세틴이나 fluoxetine 만큼 강하지는 않으나 선택적 세로토닌재흡수억제작용을 지녔다. 또한 노르에피네프린(norepinephrine)과 도파민의 재흡수 억제작용도 가볍게 보유하고 있다.

세로토닌 수용체인 5HT2 수용체를 차단하므로써 작용을 나타내는 것으로 알려졌다.
원발성 불면증 환자에 대해 졸피뎀과 플라시보간의 이중맹검 시험비교에서 플라시보군에 비해 유의적으로 입면시간을 단축시킨다는 효능이 인정됐다. 밀타자핀은 선택적 세로토닌 재흡수 억제작용과 중추신경의 알파(α)2 차단작용에 의해서 노르에피네프린 작용을 증강시키는 작용을 나타낸다.

정상 건강인에 대해서 밀타자핀과 플라시보의 이중맹검투여 시험을 실시한 결과 밀타자핀군이 플라시보군에 비해서 유의적으로 서파수면(徐波睡眠) 증가와 중도각성시간 감소를 나타낸 것으로 확인됐다.

5. 올렉신 앤타고니스트
올렉신 뉴론은 뇌간(腦幹), 대뇌변연계와 시상하부에 투사해 이들의 활동을 흥분성으로 제어하는 역할을 한다. 올렉신은 절식중추(節食中樞)에 작용해 식욕을 증가시키는 작용도 지녔다.
그후 날코렙시 환자에게 올렉신이 결손 됐다는 사실, 렘(REM) 수면 제어와 관련된 변연계나 뇌간부에 올렉신의 수용체가 분포됐다는 사실이 밝혀졌다.

포유류에서는 올렉신 수용체에서 두가지 서브유니트가 발견됐다. 즉 올렉신1의 수용체(OX1R)와 올렉신2수용체(OX2R)이다.
올렉신수용체 길항약인 MK-6096은 이 두 가지 수용체에 선택적으로 작용해서 수면작용을 발휘하는 것으로 알려졌다. 사람의 수면에 대해서 졸피뎀과 플라시보의 비교시험을 한 결과 수면단계2잠시(潛時)의 유의적인 단축이 확인됐다. 카타플렉시의 출현이 우려됐지만 OX1R/OX2R 수용체 앤타고니스트의 투여에서는 카타플렉시의 출현이 인정되지 않았다.